Ayo Mengenal Transporter Obat (1)

Kemarin pas beres-beres rak buku aku nemuin paper yang aku buat untuk Tugas Kuliah Metabolisme Obat. Wah aku jadi inget saat kuliah metabolisme obat. Tadinya aku mundur gak jadi ambil mata kuliah itu. Abis, itu mata kuliah pilihan, dan ternyata dari hampir 22 orang mahasiswa S2 Cuma aku yang ngambil. Paralel diajar oleh Prof. Andreanus Sumadji dan DR. Tutus Gusdinar. Kuliah pertama dari pak Andre masih enak, bisa diskusi santai. Tapi dengan pak Tutus yang pendiam, wah gak enak juga kuliah berduaan saja dengan beliau. Biar mata kuliah tetep diambil dan kuliah tetep asyik, akhirnya aku ajak gang farmako kimia yang kompak, Novi, Olin, Dayu dan Pak Pur, untuk gabung sebagai sitting students….. Jadi kuliah go on dan wawasanku tentang metabolisme bertambah…..
Yang mau aku share dengan kalian adalah tentang ‘drug transporter’ ini….. o ya sebelumnya aku info ya kalo tulisanku ini paling banyak bersumber pada 3 publikasi di bawah ini….

Yan, Qing, Sadee, W., Human Membrane Transporter Databese: A Web-Accessible Relational Database for Drug Transport Studies and Pharmacogenomics, AAPS Pharmsci 2000; 2(3) article 20 (http://www.pharmsci.org/)

Mizuno, N., Niwa, T.,Yotsumoto, Y., Sugiyama, Y., Impact of Drug Transporter Studies on Drug Discovery and Development, Pharmacol Rev 55:425-461, 2003

physioweb.med.uvm.edu, Membrane Tansport


TRANSPORTER OBAT PADA MANUSIA DAN TIKUS
Yang disebut transporter obat itu berupa bermacam-macam protein transmembran dengan bermacam-macam struktur dan fungsi yang berperan dalam transpor obat di dalam tubuh. Pengetahuan mengenai transporter menjadi penting ketika mulai muncul kasus-kasus yang disebabkan oleh malfungsi dari transporter antara lain seperti terjadinya malabsorpsi glukosa, ‘insulin-resistance glucose transport’dan ketika terjadi resistensi obat pada pengobatan dengan antineoplastik.

Sementara peran membran transporter terhadap efek obat semakin menarik minat untuk dipelajari, banyak sekali transporter-transporter yang relevan untuk setiap obat yang masih banyak yang belum diketahui. Tujuan utama dari penelitian dalam penemuan dan pengembangan obat sekarang ini antara lain untuk memahami transporter-transporter yang mengenal calon obat yang akan dikembangkan dan untuk menjadikan transporter yang sudah dikenal sekarang ini untuk menyampaikan atau menghantar obat ke jaringan target dari obat tersebut.

Transporter obat ada di jaringan organ seperti usus, ginjal, hati dan otak.
Tabel berikut ini berisi daftar transporter yang sudah dikenal yang ada pada manusia dan tikus (Pada manusia ditulis dengan huruf besar semua, pada tikus ditulis dengan huruf kecil.Di sebelah kanan tanda - menunjukkan lokasi ditemukannya transporter tersebut, yang kepanjangannya ada di bagian bawah tabel).

Transporter di Usus
Peptide transporter
(PEPT1-BBM) (PepT1-BBM)

Organic anion transporter
(OATP-B-NDa) (Oatp3-BBM)
(OATP-D-ND) (OATPE-ND)
(ASBT-BBM) (Asbt-BBM)

Organic cation transporter
(Oct1-BLM)
(Oct3-ND)
(Octn1-ND)

Primary active transporter
(MDR1-BBM) (Mdr1-BBM)
(MRP2-BBM) (Mrp2-BBM)
(MRP3-BLM) (Mrp3-BLM)
(BCRP-BBM)

Transporter di Ginjal
Peptide transporter
(PepT1-BBM)
(PEPT2-ND) (PepT2-BBM)

Organic anion transporter
(OAT1-BLM) (Oat1-BLM)
(OAT3-BLM) (Oat3-BLM)
(OAT4-BBM) (Oatp1-BBM)
(OatK1-BBM)
(OatK1-ND)
(NaPi1/Npt1-BBM)
(Asbt-BBM)

Organic cation transporter
(Oct1-BLM)
(Oct1A-ND)
(OCT2-BLM) (Oct2-BLM)
(Oct3-ND)
(OCTN1-ND) (Octn1-BBM)
(OCTN2-ND) (Octn2-BBM)

Primary active transporter
(MDR1-BBM) (Mdr1-BBM)
(MRP2-BBM) (Mrp2-BBM)
(MRP4-BBM) (Mrp4-BBM)

Transporter di Hati
Organic cation transporter
(NTCP-SM) (Ntcp-SM)
(OATPC-SM) (Oatp1-SM)
(OATP8-SM) (Oatp2-SM)
(OATPB-SM) (Oatp4-SM)
(OAT2-SM) (Oat2-SM)
(Oat3-SM)


Organic cation transporter
(OCT1-ND) (Oct1-SM)
(Oct1A-ND)
(OCT3-ND) (Octn1-ND)

Primary active transporter
(MRP1-SM)
(MRP3-SM) (Mrp3-SM)
(MDR1-CM) (Mdr1-CM)
(MRP2-CM) (Mrp2-CM)
(BSEP/SPGP-CM) (Bsep/Spgp-CM)
(BCRP-CM)

Transporter di sel endotelial kapiler otak
Organic anion transporter
(OATPA-ND) (Oat2-ALM, LM)
(Oat3-ND)

Organic cation transporter
(Oct2-ND)

Primary active transporter
(MDR1-LM) (Mdr1-LM)
(Mrp1-ND)
(Mrp5-ND

Transporter di Choroid plexus
Peptide transporter
(PepT2-BBM)

Organic anion transporter
(Oatp1-BBM)
(Oatp2-BLM)
(Oatp3-BBM)

Primary active transporter
(Oat3-BBM)
(Mrp1-BLM)
(Mdr1-BBM)
_____________________________________________________________________
SM, sinusoidal membrane; CM, canalicular membrane; BLM, basolateral membrane; BBM, brush border membrane; LM, luminal membrane, ALM, abluminal membrane. a ND, not determined

NAMA TRANSPORTER DAN SIMBOLNYA
Tabel berikut ini memuat daftar nama (singkatan dan kepanjangan) serta simbol dari transporter obat pada manusia yang sudah dikenal.

SINGKATAN = KEPANJANGAN = SIMBOL

(MDR1/P-gp = Multidrug resistant gene/P-glycoprotein = ABCB1 )
(BSEP/SPGP = Bile salt export pump/sister P-glycoprotein = ABCB11 )
(MRP1 = Multidrug resistance associated protein 1 = ABCC1 )
(MRP2/cMOAT= Multidrug resistance associated protein 2 = ABCC2 )
(MRP3 = Multidrug resistance associated protein 3 =ABCC3
(MRP4 = Multidrug resistance associated protein 4 = ABCC4 )
(BCRP = Breast cancer resistance protein = ABCG2)
(NTCP = Sodium taurocholate cotransporting peptide = SLC10A1)
(ASBT = Apical sodium-dependent bile acid transporter = SLC10A2)
(PEPT1 = Oligopeptide transporter 1 = SLC15A1 )
(PEPT2 = Oligopeptide transporter 2 = SLC15A2 )
(OATP-A = Organic anion transporting polypeptide-A = SLC21A3 )
(OATP-C/OATP2/LST-1 = Organic anion transporting polypeptide-C = SLC21A6 )
(OATP8 = Organic anion transporting polypeptide 8 = SLC21A8)
(OATP-B = Organic anion transporting polypeptide-B = SLC21A9)
(OATP-D = Organic anion transporting polypeptide-D = SLC21A11)
(OATP-E = Organic anion transporting polypeptide-E = SLC21A12)
(OATP-F = Organic anion transporting polypeptide-F = SLC21A14)
(OCT1 = Organic cation transporter 1 = SLC22A1)
(OCT2 = Organic cation transporter 2 = SLC22A2)
(OCT3 = Organic cation transporter 3 = SLC22A3)
(OCTN1 = Novel organic cation transporter 1 = SLC22A4)
(OCTN2 = Novel organic cation transporter 2 = SLC22A5 )
(OAT1 = Organic anion transporter 1 = SLC22A6 )
(OAT2 = Organic anion transporter 2 = SLC22A7)
(OAT3 = Organic anion transporter 3 = SLC22A8)
(OAT4 = Organic anion transporter 4 = SLC22A9)


_______________________________________________________________________
a Standardized names classified by the Human Gene Nomenclature Committee


KLASIFIKASI TRANSPORTER
Transporter obat diklasifikasikan sebagai transporter primer, sekunder dan tersier.
Transporter Primer:
* Contoh ABC Transporter (ATP Binding Cassette Transporter)
seperti MDR,MRP, BCRP
* Sumber energinya berasal dari hidrolisis ATP (transpor aktif langsu
* Berat Molekul 150-200kDA
* Mempunyai 2 daerah yang berikatan dengan ATP (kecuali BCRP)
* Transporter primer ini seringkali berupa transporter efflux yaitu
transporter yang mencegah obat masuk melintasi membran tertentu.

Transporter sekunder dan tersier:
*Contoh OAT1, OATP,NTCP,OCT,OCTN,PEPT
*Memiliki 12 ‘putative membrane-spanning domain’
* Berat Molekul 50-100kDA
*Sumber energi berasal dari pertukaran atau kotranspor ion intra dan/atau
ekstra sel
*Transporter sekunder dan tersier ini umumnya berupa transporter
influx atau ‘uptake’ yaitu transporter yang membantu senyawa
obat untuk melintasi membran sel tertentu.

Tiap keluarga gen transporter tersusun dari perbanyakan gen anggota. Berdasarkan peningkatan jumlah gen transporter yang teridentifikasi,The Human Gene Nomenclature Committee membagi transporter obat menjadi dua golongan besar yaitu SLC (solute carrier superfamili) dan ABC Transporter.

HUMAN MEMBRAN TRANSPORTER DATABASE (HMTD)
The HMTD sekarang ini berisi data lebih dari 250 transporter membran pada manusia dan protein yang berhubungan dengannya, struktur, fungsi, urutan varian dan substratnya (terutama obat-obat yang menjadi subtratnya). Informasi struktural yang tersedia pada database itu meliputi ukuran gen dan protein, urutan dan nomor ‘exon’nya. Karakteristik umum dari transporter membran manusia meliputi lokasi kromosom, topologi membran (seperti ‘transmembran domain’, keluarga gen dan distribusi di jaringan. Karena database ini ditujukan untuk membantu studi farmakogenomik maka diperlengkapi juga dengan urutan varian, perubahan fungsi yang disebabkan oleh polimorfisme atau mutasi dan aturan patofisiologi serta penyakit yang berhubungan dengan transporter itu.

Fitur yang menarik dari HMTD ini adalah database dipublikasikan pada Web dan dapat diakses melalui internet. Aplikasi semacam ini memungkinkan publik untuk dapat mengakses, pencarian yang interaktif dan mudah mengambil data.

Wah sudah panjang ya….udahan dulu lah ntar Senin depan disambung lagi ya….