Rabu, Maret 24, 2010

Life is like a blanket too short

A few days ago I found food for thought that very inspired me. Here, I share it with all of you…..

Life is half spent before we know it. It's what you do with your life counts. Life is not a sum of what we are, but what we yearn to be. Life is like a blanket too short. You pull it up and your toes rebel, you yank it down and your shoulders shiver, but cheerful folks manage to draw their knees up and pass a very comfortable night.

Ayo Mengenal Transporter Obat (3)


Sebagai lanjutan tulisanku Senin yang lalu, tulisanku hari ini adalah tentang Transporter yang Berperan pada Proses Absorpsi Obat.

Bermacam-macam transporter terdapat pada membran ‘brush-border’ sel epitel usus . Transporter-transporter tersebut terlibat pada proses absorpsi zat makanan, senyawa endogen dan obat. Transporter jenis influx yang ada di usus seperti PEPT1, ASBT, OATP-B, OATP-D, OATP-E (pada manusia) atau Oatp3 (pada tikus) akan membantu meningkatkan absorpsi.

PEPT1 memperantarai transport obat yang memiliki struktur mirip peptida seperti anti biotika betalaktam, inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor) dan senyawa mirip dipeptida yaitu bestatin (suatu obat anti kanker).

Disamping memperantarai senyawa mirip peptida, PEPT1 juga mentranspor valaciclovir, yaitu suatu prodrug berupa ester valil dari senyawa antivirus aciclovir. Meniru hal ini maka esterifikasi L-valil dari suatu obat yang absorpsinya sangat buruk dapat menjadi startegi yang berguna untuk meningkatkan ketersediaan hayati dan kemanjuran terapi obat tersebut.

Pada tikus Oatp3 terdapat pada bagian apikal membran ‘brush-border’ dari enterosit. Karena Oatp3 mentranspor taurokholat, Oatp3 ini diperkirakan memperantarai absorpsi asam-asam empedu.

Transporter primer aktif jenis efflux seperti P-gp, MRP2 atau BCRP terdapat pada membran ‘brush-border’ enterosit dan mengekskresikan obat-obat yang menjadi substratnya ke dalam lumen usus yang mengakibatkan pengurangan absorpsi yang signifikan pada obat-obat yang menjadi substratnya. Jadi sekresi aktif (oleh transporter efflux) obat yang sebelumnya sudah diabsorpsi ke dalam lumen usus dikenal sebagai faktor signifikan pada ketersediaan hayati obat-obat yang diberikan secara oral.

P-gp berperan pada pengurangan absorpsi bermacam-macam obat karena memiliki spesifisitas substrat yang luas. Kadar P-gp dalam usus berhubungan dengan AUC (luas di bawah kurva) sesudah pemberian digoxin (yang merupakan substrat dari P-gp pada manusia) secara oral. Dari hasil ini diperkirakan kadar P-gp dalam epitel dinding usus menentukan kadar dalam plasma dari digoxin yang diberikan secara oral.

BCRP adalah suatu protein yang resisten terhadap bermacam-macam obat (multidrug –resistance protein) yang merupakan anggota dari ABC Transporter (ATP Binding Cassette Transporter). BCRP yang merupakan transporter efflux berperan pada sekresi aktif Topotecan (yang merupakan substrat BCRP dan P-gp, jadi absorpsi Topotecan dibatasi oleh P-gp dan BCRP). Bila pada tikus yang mengalami defisiensi P-gp diberikan Topotecan dan GF120918 (suatu obat yang merupakan inhibitor BCRP dan P-gp) terbukti ketersediaan hayati Topotecan meningkat 6 kalinya, dibandingkan dengan tikus yang hanya diberi Topotecan saja.

Pada prinsipnya inhibisi transporter efflux di usus merupakan cara berguna untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat yang dikonsumsi bersama-sama dengan inhibitor tersebut. Pada suatu penelitian sudah terbukti pemakaian vitamin K yang larut air (d--tocopheryl polyethileneglycol 1000 succinate = TPGS) meningkatkan absorpsi siklosporin pada sukarelawan sehat dan pada pasien yang menerima transplantasi hati.
Publikasi yang lain menunjukkan bahwa TPGS juga meningkatkan kelarutan amprenavir (suatu inhibitor protease pada HIV) dan menginhibisi sistem transpor efflux serta meningkatkan permeabilitas amprenavir (in vitro) melalui sel Caco-2 lapis tunggal.
Jadi secara keseluruhan TPGS meningkatkan absorpsi influx dari amprenavir dengan cara meningkatkan kelarutan dan permeabilitas membrannya. Peningkatan ini sangat nyata karena ketersediaan hayati kapsul amprenavir yang konvensional hampir mendekati nol.

Gambar di atas merupakan gambar Proses Transpor pada Proses Absorpsi di Usus. Gambar ini ada di publikasi Mizuno, N., Niwa, T.,Yotsumoto, Y., Sugiyama, Y., Impact of Drug Transporter Studies on Drug Discovery and Development, Pharmacol Rev 55:425-461, 2003, yang aslinya diambil dari artikel Buku Mr. Dhiren R. Thakker (Thakker, Dhiren R., Integration of ADME Studies in Drug Discovery: Past, Present anf Future, School of Pharmacy The University of North Carolina at Chapel Hill).

Udahan dulu ya…disambung Senin depan aja, nguantuk berat ni…..

Senin, Maret 15, 2010

Ayo Mengenal Transporter Obat (2)

Ini lanjutan tulisanku Senin, 15 Februari yang lalu ya…., sekali ini kita review dulu tentang Transpor Melalui Membran Sel.

Semua keperluan sel (yang berupa molekul atau ion) diperoleh dari lingkungan cairan ekstra sel sehingga terjadi lalu lintas molekul dan ion yang tanpa henti masuk dan keluar sel melalui membran plasma contoh pada glukosa, ion Na+ dan ion Ca2+.
Untuk sel eukaryotik ada transpor masuk dan keluar kompartemen intrasel yang dibatasi membran contoh transpor protein, mRNA, ionCa2+dan ATP.

Dua Masalah yang Harus Diperhatikan
Yang pertama adalah harus ada konsentrasi relatif (perbedaan konsententrasi). Molekul dan ion berdifusi secara spontan dari konsentrasi besar ke konsentrasi kecil (searah gradien konsentrasi). Bila bergerak melawan gradien konsentrasi maka diperlukan energi dan energi ini diperoleh dari hidrolisis ATP.

Masalah yang kedua adalah lapis ganda lemak pada membran bersifat ‘impermeable’ pada kebanyakan molekul dan ion yang esensial. Lapis ganda lemak ‘permeable’ untuk air, oksigen, CO2. Lapis ganda lemak ‘impermeable’ untuk :
** Ion-ion K+, Na+, Ca2+, Cl-, HCO3-.
** Molekul hidrofilik kecil seperti glukosa
** Makromolekul seperti protein dan RNA

Solusi Dua Masalah
Sel mengatasi masalah transpor ion dan molekul kecil melalui membrannya dengan cara:
1. Difusi Terfasilitasi
Protein transmembran membuat pori yang berisi air yang dapat
dilewati ion dan molekul hidrofil dengan cara difusi. Pori itu dapat
membuka dan menutup sesuai kebutuhan sel.

2. Transport Aktif
Protein Transmembran ( transporter) menggunakan energi ATP
untuk memaksa ion dan molekul yang kecil untuk dapat melalui
membran sel dengan cara melawan gradien konsentrasi.

Difusi Terfasilitasi untuk Ion
Pori trans membran yang dapat membuka dan menutup (=’channels’) disebut dalam keadaan ‘gated’, ada beberapa tipe ‘gated ion channels’ berdasarkan penyebab terbukanya ‘channels’.
1. Ligand-gated
Contoh Asetilkolin (sebagai ligan) berikatan pada synaps, ‘chanel’
membuka, ion Na+masuk, terjadi impuls saraf atau kontraksi otot.

2. Mechanically-Gated
Contoh gelombang suara melewati sel mirip cilia pada telinga
bagian dalam, menyebabkan ‘chanel’ terbuka sehingga terjadi
impuls saraf dan otak menginterpretasikan sebagai bunyi.

3. Voltage-gated
Contoh impuls yang lewat neuron menyebabkan tegangan /
voltage turun hal ini menyebabkan ion Na+ masuk ke
neuron dan impuls diteruskan.

4. Light-Gated
Difusi terfasilitasi untuk ion (anion atau kation ) ini yang sering
diperantarai oleh transporter jenis OAT dan atau OCT.

Difusi Terfasilitasi untuk Molekul
Protein transmembran membuat pori (yang selektif untuk molekul tertentu berdasarkan struktur proteinnya) yang dapat dilewati molekul secara difusi mengikuti gradien konsentrasi. Contoh membran plasma sel darah merah manusia mengandung protein transmembran membuat pori untuk memungkinkan difusi glukosa dari darah ke dalam sel.

Transpor Aktif
Memerlukan transporter dan energi (sumber energi dari hidrolisis ATP), ada dua jenis:
1. Transpor Aktif Langsung
Di sini transporter berikatan langsung dengan ATP menggunakan
Energi hasil hidrolisis ATP untuk transpor aktif.
Contoh:
-ATPase Na+/K+
-ATPase H+/K+
-ATPase Ca2+
-ABC Transporter yaitu transporter yang memiliki daerah ‘ligand-
Binding dan daerah ATP-binding, dikenal ada 48 gen ABC
Transporter.

2. Transpor Aktif tidak langsung
Difusi terfasilitasi untuk molekul kadang kala membebaskan
energi, energi ini dipakai oleh molekul lain untuk transpor aktif.
Contoh adalah transporter ion Na+ / glukosa. Protein transmembran
ini memungkinkan ion natrium dan glukosa memasuki sel secara
bersama-sama. Ion natrium mengikuti gradien konsentrasi
sedangkan molekul glukosa melawan gradien konsentrasi (transpor
aktif). Selanjutnya ion natrium dipompa keluar dari sel dengan
transpor aktif (ATP-ase Na+/K+).

Transporter efflux antara lain jenis MDR, MRP atau BCRP umumnya mencegah obat yang menjadi substratnya (obat yang transpornya dipengaruhi oleh transporter ini) melintasi membran sel tertentu dengan memaksa substratnya kembali (tidak jadi melintasi membran sel tersebut) dengan cara transpor aktif yang diperantarai oleh transporter efflux.

Udahan dulu ya…. Senin depan kita bahas Transporter obat yang Berperan pada Proses Absorpsi….