Ayo Mengenal Transporter Obat (3)

Sebagai lanjutan tulisanku Senin yang lalu, tulisanku hari ini adalah tentang Transporter yang Berperan pada Proses Absorpsi Obat.

Bermacam-macam transporter terdapat pada membran ‘brush-border’ sel epitel usus . Transporter-transporter tersebut terlibat pada proses absorpsi zat makanan, senyawa endogen dan obat. Transporter jenis influx yang ada di usus seperti PEPT1, ASBT, OATP-B, OATP-D, OATP-E (pada manusia) atau Oatp3 (pada tikus) akan membantu meningkatkan absorpsi.

PEPT1 memperantarai transport obat yang memiliki struktur mirip peptida seperti anti biotika betalaktam, inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor) dan senyawa mirip dipeptida yaitu bestatin (suatu obat anti kanker).

Disamping memperantarai senyawa mirip peptida, PEPT1 juga mentranspor valaciclovir, yaitu suatu prodrug berupa ester valil dari senyawa antivirus aciclovir. Meniru hal ini maka esterifikasi L-valil dari suatu obat yang absorpsinya sangat buruk dapat menjadi startegi yang berguna untuk meningkatkan ketersediaan hayati dan kemanjuran terapi obat tersebut.

Pada tikus Oatp3 terdapat pada bagian apikal membran ‘brush-border’ dari enterosit. Karena Oatp3 mentranspor taurokholat, Oatp3 ini diperkirakan memperantarai absorpsi asam-asam empedu.

Transporter primer aktif jenis efflux seperti P-gp, MRP2 atau BCRP terdapat pada membran ‘brush-border’ enterosit dan mengekskresikan obat-obat yang menjadi substratnya ke dalam lumen usus yang mengakibatkan pengurangan absorpsi yang signifikan pada obat-obat yang menjadi substratnya. Jadi sekresi aktif (oleh transporter efflux) obat yang sebelumnya sudah diabsorpsi ke dalam lumen usus dikenal sebagai faktor signifikan pada ketersediaan hayati obat-obat yang diberikan secara oral.

P-gp berperan pada pengurangan absorpsi bermacam-macam obat karena memiliki spesifisitas substrat yang luas. Kadar P-gp dalam usus berhubungan dengan AUC (luas di bawah kurva) sesudah pemberian digoxin (yang merupakan substrat dari P-gp pada manusia) secara oral. Dari hasil ini diperkirakan kadar P-gp dalam epitel dinding usus menentukan kadar dalam plasma dari digoxin yang diberikan secara oral.

BCRP adalah suatu protein yang resisten terhadap bermacam-macam obat (multidrug –resistance protein) yang merupakan anggota dari ABC Transporter (ATP Binding Cassette Transporter). BCRP yang merupakan transporter efflux berperan pada sekresi aktif Topotecan (yang merupakan substrat BCRP dan P-gp, jadi absorpsi Topotecan dibatasi oleh P-gp dan BCRP). Bila pada tikus yang mengalami defisiensi P-gp diberikan Topotecan dan GF120918 (suatu obat yang merupakan inhibitor BCRP dan P-gp) terbukti ketersediaan hayati Topotecan meningkat 6 kalinya, dibandingkan dengan tikus yang hanya diberi Topotecan saja.

Pada prinsipnya inhibisi transporter efflux di usus merupakan cara berguna untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat yang dikonsumsi bersama-sama dengan inhibitor tersebut. Pada suatu penelitian sudah terbukti pemakaian vitamin K yang larut air (d--tocopheryl polyethileneglycol 1000 succinate = TPGS) meningkatkan absorpsi siklosporin pada sukarelawan sehat dan pada pasien yang menerima transplantasi hati.
Publikasi yang lain menunjukkan bahwa TPGS juga meningkatkan kelarutan amprenavir (suatu inhibitor protease pada HIV) dan menginhibisi sistem transpor efflux serta meningkatkan permeabilitas amprenavir (in vitro) melalui sel Caco-2 lapis tunggal.
Jadi secara keseluruhan TPGS meningkatkan absorpsi influx dari amprenavir dengan cara meningkatkan kelarutan dan permeabilitas membrannya. Peningkatan ini sangat nyata karena ketersediaan hayati kapsul amprenavir yang konvensional hampir mendekati nol.

Gambar di atas merupakan gambar Proses Transpor pada Proses Absorpsi di Usus. Gambar ini ada di publikasi Mizuno, N., Niwa, T.,Yotsumoto, Y., Sugiyama, Y., Impact of Drug Transporter Studies on Drug Discovery and Development, Pharmacol Rev 55:425-461, 2003, yang aslinya diambil dari artikel Buku Mr. Dhiren R. Thakker (Thakker, Dhiren R., Integration of ADME Studies in Drug Discovery: Past, Present anf Future, School of Pharmacy The University of North Carolina at Chapel Hill).

Udahan dulu ya…disambung Senin depan aja, nguantuk berat ni…..